La vitamina K, más allá de la coagulación
La deficiencia de vitamina K secundaria o subclínica, puede constituir un mayor factor de riesgo de pérdida ósea acelerada, calcificaciones vasculares y cáncer.

Desde que el científico danés Henrik Dam y sus colaboradores descubrieron en el año 1929 que pollos privados de una alimentación rica en grasas experimentaban retraso en el tiempo de coagulación, anemia y hemorragias (1), hasta la publicación sobre los efectos inhibidores de la vitamina K2 sobre varias líneas celulares de carcinoma hepatocelular (2), ha transcurrido un interesante camino.

Investigando el papel del colesterol dietético en la alimentación de pollos con una dieta sin grasa, se comprobó que estos animales sufrían hemorragias frecuentes, si se les eliminaba radicalmente cualquier alimento graso. Esta situación no era revertida por la adición de colesterol a la dieta, por lo que se empezó a pensar que tenía que existir otro compuesto, presente en la dieta habitual de estos animales, que impidiese el sangrado.

Vitamina KDespués de años de investigación (1929-1935) se encontró un factor en las semillas de cáñamo y las hojas de alfalfa que impedía la hemorragia y Dam, decidió llamarlo la vitamina de la coagulación (Koagulation): se había descubierto la vitamina K. También se descubrió la vitamina K en diferentes verduras y en el hígado de ciertos animales.

En el año 1938, se demostró también como la vitamina K puede formarse a nivel intestinal, por la acción de nuestra flora bacteriana (3). Los trabajos de Edward A. Doisy en cuanto a la síntesis de la vitamina K y la determinación de su estructura química, lo llevaron a compartir el premio nobel en 1943, junto a Carl Peter Henrik Dam (4).

En el año 1974, dos grupos de investigación paralelos (5,6), descubren que la protrombina (un importante factor de la coagulación), contiene el aminoácido inusual ácido γ-carboxi glutámico (Gla), cuya presencia es fundamental para la funcionalidad de la vitamina K.

En el caso de la protrombina humana existen 10 residuos Gla. Esto condujo a la comprensión de cómo la vitamina K podría contribuir a la activación de los factores de coagulación.

La proteína Gla de matriz (MGP) (7), contiene 5 residuos del aminoácido Gla, donde se asocia la unión del Ca2+ y su dependencia de la vitamina K.

En los seres humanos, se han identificado 17 proteínas que contienen Gla. Las proteínas dependientes de vitamina K (VKDPs) se encuentran en diferentes tejidos, principalmente en los huesos y en las arterias y como característica en común poseen el aminoácido (Glu), que es enzimáticamente transformado (a Gla) por la ayuda de la vitamina K, a través de una carboxilación postraduccional.

El papel de la proteína Gla ósea (osteocalcina) y la proteína Gla de matriz, es la de obligar a la carga positiva del calcio que se una para fortalecer los huesos y limpiar las paredes arteriales de los vasos de los depósitos de calcio respectivamente. Asimismo las proteínas de la coagulación necesitan unirse al calcio con el fin de tomar parte en la cascada de la coagulación. De este modo, la vitamina K es un enlace común entre el hueso, las proteínas vasculares y el sistema de coagulación.

Una de las razones por la cual la vitamina K es raramente deficiente en la dieta humana, es porque la vitamina es continuamente reciclada en nuestras células. No obstante, Se ha observado que los requisitos dietéticos de dieta vitamina K para la síntesis de los factores de coagulación, es mucho menor que para el resto de proteínas Gla. Este hecho constituye la base de la teoría del triage (8).

Esta teoría, postula que durante la evolución, los organismos vivos han desarrollado sistemas asegurando el transporte preferencial de vitaminas y oligoelementos a los tejidos importantes para la prevención de enfermedades de deficiencia primaria. Ya que el sangrado es la amenaza principal y más grave de la deficiencia de vitamina K, la vitamina K al entrar en nuestro flujo sanguíneo, preferentemente es transportada al hígado, el lugar donde se sintetizan los factores de coagulación. Sólo después de que se ha cumplido esta función, el exceso de vitamina K es transportado a los tejidos extrahepáticos.

Esta sería la justificación de por qué la deficiencia de vitamina K secundaria (o subclínica), constituiría un mayor factor de riesgo de pérdida ósea acelerada, calcificaciones vasculares y cáncer (9,10).

Las VKDPs requieren una carboxilación para ser biológicamente activas. Aunque determinados factores implicados en la coagulación son las VKDPs más conocidas, hay otros más, como por ejemplo: la proteína Gla de matriz (MGP), la proteína Gla ósea u osteoclacina (proteína no colágena más abundante en el hueso), la proteína Gas6 o la periostina, con importantes funciones.

La proteína Gas-6 afecta al movimiento y apoptosis de la célula del músculo liso vascular, abunda en el sistema nervioso, corazón, pulmones, estómago, riñones y cartílago. Es un factor de regulación del crecimiento celular con actividades de señalización celular. Activa el receptor Axl de tirosina kinasa, estimulando la proliferación celular o previniendo la apoptosis (11). También juega un importante papel en el sistema nervioso en desarrollo, el proceso de envejecimiento y la regulación de la respuesta inmune innata (12).

La mineralización de tejidos blandos es un proceso anormal que se produce en cualquier tejido del cuerpo y puede aumentar la morbilidad y la mortalidad. Las proteínas dependientes de vitamina K desempeñan un papel crucial en estos procesos; Varios estudios han sugerido que otras proteínas VKDPs también podrían estar involucradas en patologías de calcificación de tejidos blandos (13).

La vitamina K1 se forma en las plantas e importantes fuentes en nuestra dieta son los vegetales de hoja verde como la espinaca, brócoli, coles de Bruselas y col rizada. Se encuentra en los cloroplastos donde forma parte del sistema de transporte de electrones y cerca del 90% de la total vitamina K en la dieta occidental está formado por K1.

Las menaquinonas (excepto MK-4) son de origen microbiano y concentraciones relativamente altas sólo se encuentran en algunos alimentos. El natto es una comida tradicional japonesa a base de habas de soja fermentadas; Bacillus subtilis natto es la fuente de vitamina k2 (casi exclusivamente MK-7) en este alimento, que puede contener hasta 1100 µg de K2 por cada 100 gramos de alimento. El fuerte sabor del natto es muy apreciado en Japón pero no en las sociedades occidentales.

Otras bacterias productoras de vitaminas k2, son las bacterias del ácido láctico (MK-8 y MK-9) y las bacterias del ácido propiónico (principalmente MK-10). Ambas cepas son utilizadas en la producción de queso y requesón, que constituyen las fuentes más ricas de vitamina k2 en Europa y América del Norte. Pequeñas cantidades de MK-4 también pueden obtenerse productos de origen animal como la carne y la yema de huevo.

La MK-4 se origina a partir de la menadiona (2-metil naftoquinona), que se agrega a los alimentos de origen animal, y que se convierte en MK-4 después de la absorción en el torrente sanguíneo. También se ha reportado que especies como el lenguado y la anguila, contienen pequeñas cantidades de vitaminas k2, debido al abundante material orgánico ingerido en su comida y su descomposición bacteriana (14).

En el año 2004 se publica el “Estudio Roterdam”, que analiza el riesgo cardiovascular comparando la ingesta de filoquinona y menaquinona, concluye que el riesgo relativo de mortalidad por enfermedad coronaria debida a calcificación aórtica se redujo por la ingesta de menaquinona, reduciéndose también la mortalidad por otras causas y que la ingesta de filoquinona, no estaba relacionada con estos resultados (15).

La acumulación de datos sugiere que una ingesta adecuada de vitamina K, es necesaria para una óptima salud ósea y vascular. En la actualidad, la menaquinona 7 (MK-7) de origen natural, se ha posicionado como una de las formas más biodisponibles y bioactivas de vitamina K (16).

Mientras que K1 y MK-4 normalmente presentan tiempos de vida media muy cortos, las menaquinonas de cadena larga MK-7 y MK-9 se caracterizan por tiempos de vida media de varios días (17).

La absorción intestinal de las vitaminas K está sustancialmente afectada por la matriz de alimento que se incorpora. La vitamina K1, por ejemplo, se une con fuerza a los cloroplastos de los vegetales verdes, de la que apenas se libera en el tracto digestivo. Esta absorción puede doblarse por la ingesta concomitante de alimentos grasos (18). Las deficiencias alimentarias, la malabsorción de grasas, el aumento de la excreción de grasas, la presencia de antagonistas, los problemas en el funcionamiento pancreático, biliar y las enfermedades hepáticas conllevan una menor disponibilidad de la vitamina K.

La ingesta de natto puede ayudar a prevenir la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, a través de los efectos de la MK-7, o a una mayor biodisponibilidad de las isoflavonas, que son más abundantes en el natto, que en otros productos a base de soja (19).

Además de en los trastornos óseos y vasculares, la vitamina K está despertando interés en otras áreas, como son la oncológica y los trastornos neurodegenerativos. La ingesta dietética de menaquinonas (altamente determinada por el consumo de queso) se ha asociado a una menor mortalidad por cáncer y una menor incidencia de cáncer en general (20).

La CDR actualmente establecida para la vitamina K es de 75 ug. (RD 930/1992 de etiquetado sobre propiedades nutritivas y las previstas en la nueva Directiva 2008/100/CE); 45 ug/día de MK-7 han demostrado ser suficientes para la activación de proteínas necesarias para la salud ósea y vascular.

REFERENCIAS

1. Dam H, The antihaemorrhagic vitamin of the chick. Biochem J 1935; 29(6):1273-85.
2. Yao Y, Li L, Zhang H, Jia R, Liu B, Zhao X, Zhang L, Qian G, Fan X, Ge S. Enhanced therapeutic efficacy of vitamin K2 by silencing BCL-2 expression in SMMC-7721 hepatocellular carcinoma cells. Oncol Lett. 2012 Jul;4(1):163-167.
3. Almquist HJ. The early history of vitamin K. Am J Clin Nutr. 1975 Jun;28(6):656-9.
4. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1943. Presentation speech.
5. Stenflo J, Fernlund P, Egan W, Roepstorff P. K vitamins dependent modifications of glutamic acid residues in prothrombin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974;71(7):2730-3.
6. Nelsestuen GL, Zytkovicz TH, Howard JB. The mode of action of K vitamins. Identification of gamma-carboxyglutamic acid as a component of prothrombin. J Biol Chem. 1974; 10;249(19):6347-50.
7. Price PA, Urist MR, Otawara Y. Matrix Gla protein, a new gamma-carboxyglutamic acid-containing protein which is associated with the organic matrix of bone. Biochem Biophys Res Commun. 1983 Dec 28;117(3):765-71.
8. McCann JC, Ames BN. Vitamin K, an example of triage theory: is micronutrient inadequacy linked to diseases of aging?. Am J Clin Nutr. 2009 Oct;90(4):889-907
9. Cranenburg EC, Vermeer C, Koos R, Boumans ML, Hackeng TM, Bouwman FG, Kwaijtaal M, Brandenburg VM, Ketteler M, Schurgers LJ. The circulating inactive form of matrix Gla Protein (ucMGP) as a biomarker for cardiovascular calcification. J Vasc Res. 2008;45(5):427-36. Epub 2008 Apr 10.
10. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmas PD. Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women. J Clin Invest. 1993 Apr;91(4):1769-74.
11. Gustafsson A, Boström AK, Ljungberg B, Axelson H, Dahlbäck B. Gas6 and the receptor tyrosine kinase Axl in clear cell renal cell carcinoma. PLoS One. 2009 Oct 30;4(10):e7575.
12. Hurtado B, de Frutos PG. GAS6 in systemic inflammatory diseases: with and without infection. Crit Care. 2010;14(5):1003. Epub 2010 Oct 21.13. Viegas CS, Cavaco S, Neves PL, Ferreira A, João A, Williamson MK, Price PA, Cancela ML, Simes DC. Gla-rich protein is a novel vitamin K-dependent protein present in serum that accumulates at sites of pathological calcifications. Am J Pathol. 2009 Dec;175(6):2288-98. Epub 2009 Nov 5.
14. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res. 2012;56. doi: 10.3402/fnr.v56i0.5329.
15. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, Schurgers LJ, Knapen MH, van der Meer IM, Hofman A, Witteman JC. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov;134(11):3100-5.
16. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, Knapen MH, Vik H, Vermeer C. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3279-83. Epub 2006 Dec 7.
17. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis. 2000 Nov-Dec;30(6):298-307
18. Kidd PM. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy. Altern Med Rev. 2010 Sep;15(3):199-222.
19. Ikeda Y, Iki M, Morita A, Kajita E, Kagamimori S, Kagawa Y, Yoneshima H. Intake of fermented soybeans, natto, is associated with reduced bone loss in postmenopausal women: Japanese Population-Based Osteoporosis (JPOS) Study. J Nutr. 2006 May;136(5):1323-8.
20. Van Summeren MJ, Braam LA, Lilien MR, Schurgers LJ, Kuis W, Vermeer C. The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr. 2009 Oct;102(8):1171-8

Por José Daniel Custodio
Licenciado en Biología
Máster en Fitoterapia Clínica